Offre d'emploi n° 18258006

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Le syndrome de Williams et Beuren (SWB) est une pathologie génétique déclenchée par une microdélétion chomosomique impliquant une trentaine de gènes, dont le gène de l'élastine, qui procure aux artères leur propriété d'élasticité et leur permet d'assurer correctement leur fonction. Le SWB présente plusieurs affections, neurologiques, comportementales, dentaires, ... et cardiovasculaires (rigidification des artères, hypertension et sténoses artérielles), ces dernières étant très délétères pour le patient, voire mortelles. La rigidification artérielle est due à la fragmentation et à l'affinement des fibres élastiques de la paroi, qui permettent normalement le lissage de la pression et du flux sanguin (pulsatiles en sortie du coeur) et conduisent à une hémodynamique correcte. Les altérations des fibres élastiques artérielles induites par le SWB nécessitent donc d'être étudiées de manière plus détaillée. Nous allons donc chercher, dans un modèle de souris génétiquement modifiée présentant une microdélétion chromosomique similaire à celle des patients SWB (souris CD) ou seulement déficientes pour le gène de l'élastine (Eln+/-), à : 1) mettre en évidence les voies de signalisation et les mécanismes moléculaires spécifiques déclenchés par cette anomalie génétique augmentant la susceptibilité à l'endommagement des fibres élastiques, 2) réparer ou remplacer les fibres élastiques altérées pour traiter les souris modèles, à l'aide de traitements déjà montrés comme activant la production d'élastine dans d'autres situations pathologiques : le minoxidil, un ouvreur de canaux potassiques, un extrait d'aneth, et une protéine synthétique élastique (évaluée dans les projets ANR 'Arterylastic',ANR-18-CE18- et PASTE, ANR-25-CE52-). Des conséquences translationnelles de ces études sont attendues après la fin de ce projet, avec une proposition de nouvelles stratégies thérapeutiques utilisant des molécules stimulant la synthèse, la protection ou la réparation des fibres élastiques chez les patients atteints du syndrome de Williams-Beuren.
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Williams-Beuren syndrome (WBS) is a genetic pathology triggered by a chromosomal microdeletion affecting about 30 genes, indluding the elastin gene, which endows arteries with elasticity and allows them to properly function. SWB presents several features, neurologic, behavioral, dental, ... and cardiovascular (arterial stiffening, hypertension, arterial stenoses), the latter being extremely deleterious for patients, and even lethal. Arterial stiffening, i.e. reduction of elasticity, is due to the disruption of the wall elastic fibers which normally allow for smoothing of the cyclic blood pressure and flow generated by the heart, therefore crucially contributing to a normal hemodynamics.
In a mouse model of WBS featuring similar chromosomal microdeletion or mice deleted for elastin only, we will search for signaling pathways explaining the cardiovascular features, and evaluate pharmacological treatments already demonstrated, in other pathologies, to repare and stimulate the production of elastic fibers.
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Début de la thèse : 01/10/
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